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【托吡酯胶囊适应症】本品用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。 健康之路

健康知识

【药品名称】
药品名：托吡酯胶囊
汉语拼音：Tuopizhi Jiaonang
英文名：topiramatecapsules
剂型：胶囊剂
【主要成份】托吡酯。
【性状】本品为硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。非活性成分为： 糖球(蔗糖和淀粉)，聚烯吡酯，醋酸纤维素，明胶，二氧化硅，月桂酸硫酸钠，二氧化钛及黑色药 用墨水。
【药理毒性】药理作用：托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行 电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发 放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率,水宜生官网，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活 性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氮类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加 通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二 氮类药物明显不同，它可能是调节苯二氮不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate )激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸)亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相 关，1μM至10μM为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作 用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现，托吡酯 对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫 痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡 酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥 药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效 果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人 体产生耐受性。毒理在小鼠，大鼠，犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮 齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅小鼠中观察到泌尿膀胱的平 滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时)，并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。在对大 鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化(口服托吡酯剂量增至120mg/kg/日，24个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或 弱的碳酸酐酶抑制作用有关。尽管在剂量较低时(8mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠，大鼠和家兔有致畸 性。在小鼠中，500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组(20，100和50 0mg/kg/日)发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显着性差异或量效关系，表明可 能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至20mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔体重和/或骨骼骨化减少)，在400mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用(肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量低至10mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，低至35mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日时可观察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相 似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在一组体外，体内致突变试 验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。

【药代动力学】与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期 长，蛋白结合率低，无活性代谢物。托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药 浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。托吡酯口服后吸收迅速，完全 。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2-3小时(Tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)1.5g/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显着的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋 白结合率约为13-17%.托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4g/ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100-1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55L/kg.所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50%.这与女性病人体脂含量百分比比男 性高有关，无临床意义。在健康志愿者中托吡酯被少量代谢(约等于20%)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的 抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆，尿和粪中分离，定性及鉴别得出6种经羟基化作用 ，水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产 物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81% )。约有66%的14C-托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg，每日2次，和口服100mg，每日2次，其平均肾脏 清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显着提高。总 体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20-30ml/分。托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加.肾功能正常的患者可在4-8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax为6.76μ g/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血浆消除半衰期约为21小时。根据托吡酯片在中 国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量10 0mg的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为30.19±5.01h和31.07±4.67h)。口服托吡酯100-400mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。对于肾功能不全的患者 (CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的 患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的 托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆 清除率无变化 健康饮食
【适应症】本品用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
【用法用量】托吡酯胶囊可以整个吞服，也可以小心地打开胶囊将全部内容物撒在少量的(茶匙)软性食物上服用 。药与食物混合后应立即吞服，不应放置再用。
【不良反应】
【禁忌】已知对本品过敏者禁用。
【注意事项】包括本品在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使发作频率增加的可能性减至最低。在成人的临床试验中， 每周减量100mg/日。某些病人在无并发症的情况下停药过程可加速。原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏 清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需 10-15天，而肾功能正常的患者只需4-8天。对所有患者的剂量调整均应依据临床疗效进行(如控制发作，避免副作用)，并且需了解对于已知有肾脏损 害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。服用托吡酯时应保持足够的饮水量。足够的饮水可以 减少肾结石发生的风险。在运动前或运动中，或处于较高温度环境中时，保持适当的饮水量可以减少与发热有关的 不良事件。肾结石某些患者，尤其是伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾 绞痛，肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。肾石病的危险因素包括既往肾结石以及具有肾石病和高钙尿的家族史。但在托 吡酯治疗期间，这些危险因素均未被证明可确实导致肾石形成。此外，患者服用的其它与肾石形成有关的药物可能 也会增加此风险。肝功能不全肝功能受损的患者应慎用本品，因其对本品的清除可能下降。营养补充若使用本品时 体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。对驾驶及操作机器能力的影响与所有抗癫痫药物一样，托吡酯作用于中枢 神经系统，可产生嗜睡，头晕或其它相关症状。这些不良事件虽然是轻度或中度，但均可能使患者在驾驶汽车或操 纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。假性近视和继发性闭角型青光眼综合征接受托吡酯治疗的患者中 有报道出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降和/或眼睛痛。眼科医生的发现包括近视，前房变浅，眼充血(发红)和眼内压升高，伴有或不伴有瞳孔扩大。这些症 状可能与眼部渗出物导致晶状体和虹膜的前移，以及继发性闭角型青光眼有关。症状一般在开始托吡酯治疗的一个 月内发生。与在40岁以下人群中发病率较低的原发性窄角型青光眼相比，在儿科及成人患者中均有与托吡酯有关 的继发性闭角型青光眼的报道。治疗包括经治医生应立即停止给予托吡酯，并采取适当措施降低眼内压。这些措施 通常会使眼内压降低。注：任何病因引起的眼内压升高，如果不进行治疗，可能导致严重的后遗症，包括永久失明 。代谢性酸中毒伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒(即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱 中毒)可能与使用托吡酯治疗有关。此血清重碳酸盐水平的降低可能是由于托吡酯对肾脏碳酸酐酶有抑制作用。尽 管重碳酸盐水平的降低可在治疗过程中的任何阶段出现，但一般出现于治疗早期，且通常为轻中度(在成人剂量为 100mg/日或以上，儿童剂量约为6mg/kg/日时，平均降低4mmol/L)，极个别患者重碳酸盐水平降至10mmol/L以下。易导致酸中毒的条件或治疗(如肾病，严重呼吸系统疾病，癫痫持续状态，腹泻，外科手术，酮体生成饮 食或某些药物)可能会加强托吡酯降低重碳酸盐水平的作用。儿童慢性代谢性酸中毒可影响生长发育。尚未对托吡 酯对儿童或成人生长及骨相关后遗症的影响进行系统性研究。建议在托吡酯治疗中酌情进行包括血清重碳酸盐水平 检测在内的适当评价。如有代谢性酸中毒出现并持续，应考虑降低托吡酯剂量或逐渐停药。请参照药品说明书后面 的重要信息：服用托吡酯胶囊的方法。 健康
【孕妇和哺乳期妇女用药】与其它抗癫痫药物相同，托吡酯在对小鼠，大鼠和家兔进行的试验中显示了致畸性。在 对大鼠进行的试验中，托吡酯可通过胎盘屏障。未在妊娠妇女中进行本品的研究。然而，只有在潜在利益超过对胎 儿可能的风险时才可在妊娠期应用本品。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。在研究中未对托吡酯在人乳中的排泄 进行评价，对患者有限的观察显示了托吡酯会经母乳排出。由于许多药物可经人乳排泄，哺乳期妇女用药应权衡利 弊，用药期间应停止哺乳。药物上市后曾有个例报道，妊娠妇女单用或与其它抗癫痫药合并服用时，新生男婴出现 尿道下裂,健尔马足疗机三代，但未发现该不良事件与托吡酯具有相关性。
【儿童用药】尚未确定药物在2岁以下儿童中的安全性和疗效。
【老年患者用药】临床研究中，2%的患者年龄大于60岁.在疗效和不良反应方面未见与年龄有关的差异。虽然 药代动力学的差异与年龄没有直接的关系，但应考虑与年龄相关的肾功能异常。
【药物相互作用】在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。本品对其它抗癫痫药物的作用托吡酯与其它 抗癫痫药物(苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥，扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥 英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对 某种酶的多晶型异构体(CYP2Cmeph)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症 状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用 拉莫三嗪时，加用日剂量为100mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量 为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。其它抗癫痫药物对本品的影响苯妥英和卡马西平可降低 托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效 为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量 。
【药物过量】有报道显示，一些患者服用了6-40克托吡酯，出现的症状包括：头痛，激越，嗜睡，乏力，代谢性酸中毒和低钾血症，其临床后果并不严重，全 部患者均已恢复。一名服用了96-110克托吡酯的患者因昏迷20-24小时被送入医院，3-4天后完全恢复。治疗应进行全身支持性疗法，并利用洗胃或活性炭将胃肠道中尚未吸收的药物清除。血液透析是 清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量饮水。
【规格】15mg/粒
【包装】60粒/盒
【贮藏】本品应在25℃(77°F F)或以下，干燥处，密闭容器中存放。
【有效期】24个月
【生产企业】 生活小常识

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